Le récit prend place dans un futur incertain. Tout commence dans la ville high-tech flottante de Romdo, bâtie sous un dôme conçu pour protéger ses habitants des toxines du monde extérieur. Les humains et les autoreivs (des cyborgs) coexistent dans ce paradis factice où tout est régulé selon des dogmes établis par le gouvernement. Mais dans les coulisses, celui-ci mène des expériences sur une forme de vie humanoïde appelée "Proxy" au plus profond des infrastructures de la métropole. Tout semble aller jusqu'au jour où cet équilibre fragile et artificiel se voit troublé à cause d'une série de meurtres perpétrés par des autoreivs infectés par le virus Cogito. Ce virus rend les androïdes agressifs et totalement indépendants. Re-l Mayer, une jeune inspectrice du bureau des renseignements, va mener l'enquête sur ces sinistres évènements. Un soir, Re-l trouve un message pour le moins inquiétant écrit dans sa salle de bain: "Awakening", qui annonce l'éveil des Proxys. C'est alors qu'un homme à l'apparence monstrueuse fait irruption et l'agresse. Suite à cela, la jeune femme fera tout pour découvrir la vérité sur cet individu et faire le lien avec la dépravation qui frappe Romdo...
Re-l Mayer : En tant qu'agent travaillant pour le bureau des renseignements, elle doit lever le voile sur les mystérieux meurtres qui sévissent à Romdo. Re-l est aussi la petite fille du maire de la ville-dôme. Elle a toujours manifesté de l'inimité envers les idéaux de son grand-père car cet éden convenu qu'est Romdo semble l'ennuyer et la déconcerter. Au cours de ses investigations, cette jeune femme de 19 ans fera montre de persévérance et d'hardiesse. Il lui arrive d'être absorbée dans ses pensées, notamment en fonction du contexte à affronter. Re-l porte souvent du maquillage sur ses cils, qui laisse transparaître en elle un air morne et glacial, mais en fait, ses traits caractériels donnent parfois l'impression qu'elle contient ses émotions.
Vincent Law : Cet immigrant amnésique et d'un naturel timoré aspire à devenir un concitoyen moderne et utile pour la société de Romdo. Étant affecté au centre de traitement des autoreivs, Vincent a pour tâche de réparer les robots infectés par le virus Cogito. C'est un jeune homme calme d'ordinaire, mais dans les situations difficiles il a du mal à garder la tête froide et il se retrouvera vite impliqué dans les sombres évènements qui bouleversent l'équilibre de Romdo. Accusé à son insu de crime, Vincent se voit contraint de fuir la cité-dôme et de trouver refuge à l'extérieur malgré l'atmosphère nocive qui y règne. Plus Vincent s'engouffrera dans les méandres de sa quête de vérité pour retrouver ses souvenirs et plus il changera au fil du temps.
Pino : Une fillette autoreiv de type Compagnie. Elle est adoptée par Raul Creed et sa femme mais elle se retrouve délaissée par ses parents adoptifs quand ils ont un enfant naturel. Pino a commencé à développer des sentiments humains depuis que le virus Cogito l'a infectée, mais, contrairement aux autres autoreivs, elle ne manifeste aucun signe d'hostilité envers les humains. La jeune androïde fera la connaissance de Vincent lorsque celui-ci sera poursuivi par les autorités. Elle l'accompagnera et le soutiendra dans son long voyage. De nature curieuse et pétillante, Pino apporte un rayon de gaieté dans cette sombre odyssée.
Raul Creed : Le chef de la sécurité chargé du maintien de l'ordre publique de Romdo. Il est également responsable de toutes les affaires liées de près ou de loin aux Proxys. Raul est l'image parfaite du citoyen modèle et prend son rôle très au sérieux. C'est une personne désinvolte, peu loquace, calculatrice et qui semble réfréner ses émotions. Pourtant, la spirale des évènements fera ressortir ses sentiments et ses pensées.
Deadalus Yumeno : Le chef scientifique de la division de recherche sur les Proxys et du département de la santé des citoyens. En outre, il est le médecin personnel et un ami proche de Re-l, si bien qu'il semble éprouver des sentiments en secret pour cette dernière. La sagacité de Deadalus est surprenante pour son jeune âge. Jeune homme narcissique et sûr de lui, Deadalus a l'air de connaître plus de choses qu'il ne veut le faire croire.
Iggy : Un autoreiv de type Entourage qui escorte Re-l dans ses missions. Iggy fait également office de confident à Re-l et est toujours aux petits soins pour elle. Il obéit à sa maîtresse au doigt et à l'oeil mais il a parfois tendance à poser un peu trop de questions.
Kristeva : Cette autoreiv Entourage est l'assistante personnelle de Raul Creed. Tout comme une véritable personne, Kristeva veille sur son maître et lui voue allégéance. Elle l'écoutera attentivement mais elle saura également lui donner quelques conseils par moment.
Autres personnages
Donov Mayer : Maire de Romdo et grand-père de Re-l. Sa relation avec sa petite-fille est difficile. Pour une raison inconnue, il porte un masque à oxygène et ne peut donc pas parler. Ses quatre autoreivs Entourage - des statues avec des noms de philosophe: Derrida, Lacan, Husserl et Berkeley - semblent lui obéir et l'aider à gouverner Romdo.
Hoody : Un vieil homme qui habite dans la commune (les taudis du monde extérieur). Homme prolixe et grincheux, il prétend savoir beaucoup de choses sur le monde extérieur.
Quinn : Une habitante de la commune qui récupère des déchets qui tombent de Romdo. Elle se méfie des étrangers.
Monad Proxy : Le Proxy sur lequel des expériences sont effectuées dans les laboratoires de Romdo. Il s'échappe des installations de recherche et traque Vincent.
Ergo Proxy : Le mystérieux Proxy qui attaque Re-l, mais il est apparemment attiré par elle. Ergo est puissant, imposant et porte un masque qui dissimule en partie son visage.